Řada statistických pracovníků byla v období protektorátu perzekvována. Předseda úřadu Jan Auerhan byl na konci března 1939 donucen odejít do trvalé výslužby. V červnu 1942 byl zatčen gestapem a zastřelen. Popravováni byli i další zaměstnanci, jiní zemřeli v nacistických věznicích a koncentračních táborech. V roce 1941 se vedení úřadu musel vzdát i Antonín Boháč. S odchodem českých statistických odborníků přicházeli do vedení úřadu němečtí státní příslušníci.

Během 2. světové války se činnost statistiky v Čechách a na Moravě musela přizpůsobit krizovým podmínkám. „Nově se zjišťovaly otázky důležité pro válečné hospodářství. Šlo například o statistiku výživy, vydávání potravin a přídělového hospodářství či využití surovin. Naopak jiná statistická hlášení byla ukončována, a to v případech, kdy byl předmět zjišťování z rozhodnutí německých orgánů zrušen. Například kvůli uzavření českých vysokých škol se bohužel na čas vytratila sdělná hodnota statistiky o této formě vzdělávání,“ doplňuje Iva Ritschelová, předsedkyně ČSÚ.

V letech 1941 až 1944 vyšly čtyři Statistické ročenky. „Avšak stále vzrůstající potřeba statistických údajů vztahujících se na území protektorátu Čechy a Morava – projevovaná zejména též úřadem říšského protektora – (…) dala v květnu 1940 podnět k rozhodnutí, aby byla vydána „Statistická ročenka“, prozatím ovšem jen jako „přísně důvěrná“ a určená přesně vymezenému okruhu příjemců. Za tím účelem jsme též obdrželi zmocnění od pana říšského protektora, abychom směli vydati i nejdůvěrnější hospodářská data,“ praví se v předmluvě k ročence z roku 1941 viceprezidenta Albina Oberschalla.

Sčítání lidu, které bylo původně plánováno na rok 1940, se neuskutečnilo. Byly provedeny pouze odhady na základě výdeje potravinových lístků. První cenzus po konci druhé světové války byl realizován v roce 1950 a jeho cílem bylo postihnout změny ve společnosti související zejména s odsunem německého obyvatelstva, reemigrací a přesídlením do příhraničních oblastí. Počet obyvatel na území dnešní České republiky byl v roce 1950 k rozhodnému okamžiku sčítání 8 896 133. Oproti roku 1930 se počet přítomného obyvatelstva snížil o 1,78 miliónu.