Studoval gymnázium v Praze, odkud však před maturitou v roce 1913 odešel a započal svoji novinářskou kariéru příležitostnými příspěvky do Herbenova časopisu Čas. V letech 1919–1924 působil jako redaktor novin Tribuna, později od roku 1924 do roku 1939 jako šéfredaktor revue Přítomnost. Jeho činnost byla podporována prezidentem republiky T.G. Masarykem, který též pod různými šiframi často do časopisu přispíval. V letech 1924–1939 byl Peroutka také politickým komentátorem Lidových novin.

Po okupaci Čech a Moravy v březnu 1939 byl na něj z oficiálních okupačních míst vyvíjen tlak, aby psal v duchu protektorátních potřeb. To se však podařilo jen zčásti. V dubnu 1939 pod Peroutkovým jménem sice vyšel v Přítomnosti článek Dynamický život k 50. narozeninám Adolfa Hitlera, kde autor uznal jeho moc a význam, zároveň však razantně odmítl, že by Češi měli s Hitlerem jít v jednom šiku. Podle Peroutkova vyjádření byl tento článek hlavním důvodem jeho pozdějšího uvěznění v koncentračním táboře.

Peroutka byl nejprve vězněn v koncentračním táboře Dachau, dlouhodobě pak v táboře Buchenwald, kde se v roce 1945 dočkal osvobození americkou armádou.

Po válce se Peroutka stal šéfredaktorem Svobodných novin, což byly noviny založené namísto předválečných Lidových novin. Současně redigoval i týdeník Dnešek (1945–1948), který zase byl obdobou předválečné Přítomnosti.

Po komunistickém únorovém převratu roku 1948 odešel do exilu, nejprve do Anglie, později do USA. Od roku 1951 do roku 1961 vedl české oddělení rádia Svobodná Evropa v německém Mnichově.