Onemocnění poprvé popsal londýnský lékař John Langdon H. Down (1828 – 1896) a podle vzhledu obličeje bylo ještě v druhé polovině minulého století běžně a nesprávně nazýváno „mongolismem“.

Typickým znakem postižených je krátká lebka, malý sedlovitý nos, šikmé oči a otevřená ústa s povystrčeným jazykem. Příznačný je malý vzrůst, těžkopádná a neobratná chůze a chabé svalstvo. Často se také uvádí takzvaná „opičí rýha“ v dlani. Tato jednostranná nebo oboustranná čtyřprstová rýha je sice u Downova syndromu obligátní, vyskytuje se však také jako varianta normy asi u 5 % zdravých lidí. U 60 – 70 % postižených můžeme zaznamenat také různé srdeční vady a výrazně sníženou imunitu a náchylnost k infekcím, která byla dříve častou příčinou předčasných úmrtí. Nápadná je snížená plodnost u jedinců obou pohlaví a opožděný duševní vývoj. IQ zpravidla dosahuje 40 – 50 bodů, tedy pod dolní hranici normálu. Ojediněle de vyskytne jedinec s IQ 80, někdy však také těžká či dokonce hluboká mentální retardace (IQ 20, 35, či dokonce nižší). Stupeň mentální retardace není možno v průběhu těhotenství nebo bezprostředně po porodu odhadnout.

Výskyt této vrozené vady se udává přibližně 1 na 1000 porodů, v poslední době však tento výskyt klesá v důsledku dokonalé prenatální diagnostiky a skutečnosti, že většina žen volí umělé přerušení těhotenství, v mnoha zemích ještě častěji než v České republice. Výrazná je závislost výskytu na věku rodičky. Zatímco ve věku do 20 let je možno výskyt odhadnout na 1 : 3500, po 40. roce věku stoupá 70 x na 1 : 50. V poslední době některé výzkumy připouštějí i vliv věku otce.