Kennedyho zahynul rukou Lee Harveyho Oswalda, který sloužil u amerického námořnictva. Jeho motivy nejsou dosud objasněny. Jak už to bývá, existuje několik stovek konspiračních teorií, které jsou neustále přiživovány některými skupinami, které nevěří, že by atentát spáchal právě Oswald. Objevují se i některé divoké teorie o tom, že atentát nařídil tehdejší viceprezident L. Johnson, že to bylo spiknutí CIA, že Kennedyho nechala odstranit Moskva ,,v odvetě" za karibskou krizi. Faktem však zůstává, že před 50 lety utrpěly Spojené státy šok, jež byl srovnatelný s úmrtím prezidenta F. D. Roosevelta 12. 4. 1945.

Americký Dallas se stal 22. 11. 1963 zhruba ve 12:30 dějištěm atentátu na amerického prezidenta Kennedyho. Ten utrpěl smrtelná zranění, když jej zasáhly kulky vystřelené z Oswaldovy zbraně do krku a do hlavy. Ve 13:00 byl Kennedy prohlášen za mrtvého a stal se čtvrtým prezidentem, který zemřel rukou atentátníka (předtím zahynuli A. Lincoln, J. A. Garfield a W. McKinley). Dodnes USA pronásleduje stigma mrtvého prezidenta, který se stal ve své době populárním nejen ve své domovině. Zároveň to byla kontroverzní osobnost, která měla za sebou bezesporu dobrá i špatná rozhodnutí.

Kennedymu se například podařilo odvrátit sérií jednání bezprostředně hrozící atomový konflikt mezi USA a SSSR, který vznikl v rámci tzv. karibské krize v roce 1962. Ve vnitřní politice bylo jeho úspěchem nastartování ekonomiky daňovými reformami. Podporoval také M. L. Kinga a jeho hnutí a snahy o zrovnoprávnění černošského obyvatelstva. V zahraniční politice se snažil ve vztahu k druhé supervelmoci SSSR postupovat pragmaticky a vstřícně.