Nežádoucími účinky benzodiazepinů jsou ospalost, poruchu soustředění a paměti, zmatenost, pády u starších osob, problémy s polykáním a zakuckávání. Při delším užívání může po jejich náhlém vysazení vzniknout abstinenční syndrom, který se projevuje nespavostí, úzkostmi, zmateností, křečemi. Riziko se zvyšuje i dávkováním (tzv. závislost na dávce).

Nežádoucí vedlejší účinky benzodiazepinů posilují různá léčiva.

- U diazepamu, alprazolamu, zopiclonu a zolpidemu byl tento efekt prokázán pro léky na kardiovasculární choroby (amiodaron, diltiazem, dronedarone, ticagrelor, verapamil), pro antibiotika (azithromycine, clarithromycin, roxithromycin atd.), pro protiplísňové přípravky (fluconazol, itraconazol, ketoconazol atd.), pro antiulcerózní cimetidin, pro antivirotika používaná k léčbě žloutenky typu C (boceprevir, simeprevir) a antiretrovirotika, pro antiepileptika (lacosamid, stiripentol) a pro některá protirakovinová chemoterapeutika.

- U oxazepamu je známý tento typ interakce s antibiotiky (clarithromycin, erythromycin), s léky na léčbu dny (probenecid), s protiplísňovými přípravky (fluconazol, ketoconazole), s léčivy proti vysokému cholesterolu (ezetimib, gemfibrozil), s protizánětovými léky (indometacin, naproxen, kyselina menefamová, kyselina nuflumová) a některými antivirotiky.

- Diazepam by se ze stejných důvodů neměl kombinovat s antidepresivy (fluoxetin, fluvoxamin, moclobemid), ticlodipinem k prevenci trombózy, antilulcerózními léky a léčiv\ proti gastroezofageálnímu refluxu (cimetidin, esomeprazol, lanso­prazol, omeprazol) nebo antibiotikem ciprofloxacin.

Terapeutický efekt benzodiazepinů snižují antiepileptika (carbamazepin, lacosamide, phenytoin apod.), některá antibiotika (griseofulvin, ­rifabutin, rifampicin), antidepresivum millepertuis, vasodilatant bosentan a gyngko biloba, protože zrychlují jejich odbourání a vyloučení a zkracují tak dobu jejich účinku. Další přípravky, které vyvolávají stavy úzkosti nebo nespavost, svým působením účinek prášků na spaní mohou neutralizovat. Jsou to kortikoidy, bronchodilatanc theophylin, přípravky k odvykání kouření (nicotin, vareniclin) nebo proti závislosti na alkoholu (disulfiram, nalmefen, naltrexon), medikamenty proti erektilním poruchám (avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil), levotyroxin a další hormony na štítnou žlázu, antiepileptikum levetiracetam. Stejný efekt může mít pravidelné kouření a konzumace alkoholu.

Sedativa zvyšují riziko ospalosti v důsledku užívání benzodiazepinů. To je nebezpečné při aktivitách vyžadujících soustředění, jako je například řízení auta, a zvyšuje to riziko pádů u starších osob. Jedná se o léčiva s obsahem tramadolu nebo codeinu, o antialergika (alimemazin, brompheniramin, dexchlorpheniramin, doxylamin, promethazin), o antiepileptika a neuroleptika, o antidepresiva (amitriptylin, clomipramin, ­doxepin, maprotilin, mianserin, mirta­zapin, trimipramin), léky proti vysokému krevnímu tlaku (methyldopa, moxonidin) a myorelaxancia (baclofen, dantrolen, methocarbamol).

Zkrátka stejně jako u všech léků je třeba i u přípravků na spaní sledovat, s čím je lze či nelze kombinovat. Poradí lékař, lékárník, internetová poradna.